是谁发现了药物？

日期：2019-07-22

最近美国著名的晚间节目《每日秀》请到纽约大学的Martin Blaser教授探讨新型抗生素的问题。主持人Jon Stewart问他，是制药公司还是政府应该发现新药？Blaser说，应该用税收开发新药，就像用税收架桥修路一样；可以使用曼哈顿工程（美国二战时期研制原子弹的项目）的模式开发新药。《每日秀》是美国非常受欢迎的节目，虽然是个娱乐节目但却是很多青年获取新闻的唯一渠道，所以信息的准确性是有一定后果的。

关于谁是药物发现者的问题业外人士存有诸多误解，甚至很多人认为是医生发现了新药。一个非常容易引起误解的说法是大学和研究所研发了多数新药。一是大学和研究所的确做了很多基础研究，比如大多数制药工业使用的靶点（如蛋白激酶）的结构和功能最早是由科研机构所发现。二是有些药物分子也是由科研机构发现的，如现在辉瑞的头号产品Lyrica是由美国西北大学的Silverman教授所发现。由于这些基础研究是由税收所支持，所以很多人认为既然是纳税人花钱找到的新药，给纳税人使用时就应给点优惠。实际上美国药费是全世界最高的。那么谁应该算是药物的发现者呢？靶点的发现者、药物分子的发明者、还是其他人什么？

我们曾经多次说过优质靶点是现在研发最关键的瓶颈，但这不等于发现了靶点就可以发现新药。在基因组破解之后，发现靶点是个非常容易的事情。问题是从众多靶点中找到优质靶点，即如何确证哪些靶点对治疗疾病有效。然后找到合适的先导物、通过复杂的优化过程找到药物分子、找到生产工艺、合适剂型、直至临床开发。这后面的工作同样复杂困难，而且耗时耗力。所以尽管靶点很关键，但这只是新药研发的一小部分。

有人说了靶点的事情就不和你们计较了，但象Lyrica这种情况Silverman是这个药的发明者吧？按照专利法Silverman千真万确是这个化合物的发明者，但发明一个化合物和把这个化合物开发成药物是有巨大差别的，否则青霉菌则是最有成就的药物发明家因为人类最重要的两类药物青霉素和他汀药物均来自青霉菌。化合物的发明者定义为第一个脑子里有这个分子完整形象的人。这是个非常容易的事，这和设计一个复杂机械还不一样。下一步是合成出这个化合物，多数情况这一步也不难。最后一步是证明这个东西有一定用途。Lyrica是作为伽马丁酸受体拮抗剂设计的，所以只要有一定活性即可获得专利。但伽马丁酸受体只是当时众多假说中的一个，能不能治疗疼痛得花10亿美元去发现。而当时和Lyrica同样可能治疗疼痛的化合物有成百上千个，辉瑞收购这个化合物是有其独到眼光的，当然也冒了很大风险的。没有辉瑞的投入Lyrica只能在实验室当个学术工具。所以我认为虽然Silverman发明了这个化合物，但辉瑞的开发团队以致后来的市场团队是Lyrica的缔造者。Silverman如果不服完全可以当时对辉瑞说这个化合物10年后能成为年销售40亿美元的产品，我才不卖呢，我自己找钱开发。实际上当时谁也无法预测Lyrica临床是否有效、最后能否上市、上市是否能赢利，Silverman要去找风投未必找得到，西北大学更不可能花钱冒险去开发这个产品。就连Lyrica的最初机理都是错的，Lyrica并不是通过拮抗伽马丁酸受体起效，而是通过阻断一个新型离子通道。

所以科研单位是做了很多前期工作，虽然这个工作十分关键但和后面的投入和风险比是零头。每年药厂也有无数在细胞和动物模型里有一定效果的新化合物，但选择哪一个去投入10亿美元开发才是新药最核心的工作。从这个意义上讲拍板决定开发某个化合物成为药物的人对公司更重要。换话句话说，如果你能比别人能更准确判断哪个化合物更有可能成药（这个能力极其罕见），你的价值远远超过能设计合成伽马丁酸受体拮抗剂的人（这个工作任何有点能力的药物化学家都能做）。至于谁是一个药物的发现者，我认为是整个团队而不是某个人造就了一个新药。